El cáncer renal ocupa el séptimo lugar dentro de los tumores más frecuentes de los adultos, constituyendo el 4% de todos los tumores con 54.000 casos nuevos por año en Estados Unidos (Cancer Estadistics 2008).
La incidencia ha ido en aumento en la última década, pero a pesar del incremento en la detección de masas renales menores a 2 cm con el uso extendido y rutinario de ecografías abdominales, la mortalidad específica no ha disminuido. Existen factores predisponentes conocidos como el tabaquismo, así como es mayor la tendencia en hombres y a una edad promedio de 65 años. Cursa en forma asintomática en estadíos tempranos.
La histopatología predominante en los adultos es el carcinoma de células claras (85%), seguido por el papilar, cromófobo y de los túbulos colectores. El 5% de las diversas histologías se asocian a cambios con marcado pleomorfismo, llamados sarcomatoides, acarreando peor pronóstico. El score de Fuhrman es la gradación histológica con mayor validación que objetiva características nucleares. La intersección genética- molecular y patológica es de conocimiento actual, basándose fundamentalmente en el descubrimiento del gen supresor de tumor von Hippel-Lindau, localizado en el cromosoma 3. Tanto las formas esporádicas como hereditarias se relacionan con mutaciones en dicho gen. El complejo multiproteico producto del gen VHL regula un factor de transcripción llamado HIF1 (factor inducible por hipoxia), que es responsable de la expresión de diversos genes en respuesta al stress por hipoxia. Bajo condiciones fisiológicas el complejo es degradado dentro de los proteosomas, pero ante la ausencia supresora del gen VHL, se produce desregulación de toda la cascada y se generan constitutivamente la adición y estimulación de otros genes, como el relacionado al factor del crecimiento endotelial (VEGF), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), transportadores de glucosa (GLUT-1), factor de crecimiento y transformación alfa y eritropoyetina. La sobre-expresión de dichos genes produce neo-angiogénesis, proliferación celular e inhibición de apoptosis. La identificación de las etapas antes descriptas generaron hipótesis de blancos moleculares específicos en el tratamiento sistémico del cáncer renal.
El tratamiento estándar curativo continúa siendo la cirugía, abierta o laparoscópica en centros de gran volumen, pero con indicaciones de preservación de nefrones cada vez más frecuentes. El rol de la radioterapia adyuvante continúa siendo controversial, dada la ausencia de estudios modernos randomizados.
No hay estudios que avalen actualmente la indicación de tratamiento sistémico adyuvante. Ensayos con nuevas drogas (ASSURE, sorafenib vs. sunitinb vs. placebo; SORCE, sorafenib vs. placebo; S-TRAC, sunitinib vs. placebo; ARISER, rencarex vs. placebo) demostrarán si son eficaces en términos de tiempo libre de enfermedad y sobrevida global.

En enfermedad metastásica, además del potencial rol curativo de la cirugía en pacientes seleccionados (sitios únicos de recurrencia y largo intervalo libre de enfermedad), los tratamientos históricos se han basado en citoquinas y quimioterapia. El interferón alfa constituyó uno de los tratamientos sistémicos más utilizados desde la década del 80 hasta el 2006 con 10-15% de respuestas parciales de corta duración en la mayoría de los pacientes. A pesar del difundido uso del interferón, la única droga aprobada por FDA era la interleuquina 2, basándose en estudios fase 2 con remisiones completas duraderas en menos del 5% de los pacientes tratados a expensas de toxicidades severas (hipotensión arterial- retención hídrica- muerte). La quimioterapia basada en fluoro-uracilo, vinblastina, capecitabine ofrece también respuestas cercanas al 10 y 15% con esquemas con drogas únicas y combinadas respectivamente.
Desde hace 4 años, se han sumado al menos 5 drogas blanco específico para el tratamiento del cáncer renal metastático, sorafenib, sunitinib, bevacizumab , temsirolimus y everolimus. El blanco específico de la mayoría es la inhibición de la angiogénesis, evento esencial para el crecimiento tumoral. El sunitinib, sorafenib y bevacizumab actúan inhibiendo la vía del VEGF, los 2 primeros mediante la inhibición de los receptores de tirosin-kinasa del VEGF y PDGF, mientras que el bevacizumab inhibe al VEGF circulante. A su vez el sorafenib inhibe la vía de las kinasas relacionadas al RAF-1. Los otros 2 agentes, temsirolimus y everolimus, inhiben la señalización mediada por las kinasas del m-TOR (mammalian target of rapamycin), que suprimen los niveles de HIF 1-2 y VEGF.
Las drogas fueron aprobadas en base a los resultados de diversos estudios pivotales con objetivos primarios diversos (tasa de respuesta, sobrevida libre de progresión, sobrevida global) y en poblaciones metastásicas diversas.
De acuerdo a los criterios de Motzer¹en base a niveles de calcemia, LDH, hemoglobina, ausencia o presencia de nefrectomía, performance status, se definen 3 poblaciones con distintos riesgos y curvas de supervivencia disímiles.
Luego de 2 estudios fase 2 con sunitinib y observarse tasas de respuestas cercanas al 40% en pacientes pre-tratados con citoquinas, la droga fue aprobada en primera línea; luego un estudio fase 3 contra interferón, corroboró la eficacia del sunitinib en primera línea (SLP 11 vs. 5 meses, p<0.001). 2
El bevacizumab sumado al interferón demostró marcada eficacia respecto a interferón monodroga en otro estudio fase 3 (SLP 10.2 vs. 5.4 meses, p0.0001), permitiendo su aprobación también en primera línea en pacientes con bajo e intermedio riesgo de acuerdo al score de Motzer. (3)
El sorafenib ha sido aprobado en base a un estudio con pacientes progresados a citoquinas, cuando fue comparado con placebo. El carácter citostático por las escasas respuestas objetivas obtenidas con el sorafenib parece modificarse a citotóxico, cuando se emplea (2 estudios fase 2) a dosis mayores a 800mg por día. El temsirolinus alcanzó su aprobación en primera línea en un estudio fase 3 cuyo end-point fue sobrevida global, comparado contra interferón en pacientes de mal pronóstico (Sobrevida global 10.9 vs. 7.3 meses, p0.008).(5)
El everolimus está en vías de aprobación para pacientes progresados a inhibidores de tirosi-quinasa, en base a un estudio fase 3 comparado con placebo. (6)
Nuevas drogas como el pazopanib y axitinib demuestran gran eficacia en estudios clínicos fase2. Ensayos fase 3 están en curso comparando con los agentes modernos.
Dado que las drogas aprobadas presentan un perfil de toxicidad amplio y diverso (rash, diarrea, hipertensión arterial, síndrome mano-pie, cardiotoxicidad, fatiga, disfunción tiroidea, etc), el equipo multidisciplinario debe interactuar y personalizar la indicación terapéutica en base a objetivos, co-morbilidades del paciente y preferencias del mismo.
Nuevas drogas en el tratamiento del cáncer renal emergen en nuestros días, generando mayores expectativas en los pacientes y abriendo nuevos interrogantes (nefrectomía y ant-angiogénicos, combos, secuencias terapéuticas).

Citas:
1-Robert J. et al. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma JClin Oncol, 2004; 22: 454-463.
2- Motzer RJ,et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 200; 356:115-124, 2007
3- Escudier B, et al. A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon- 2a vs placebo/interferon- 2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2007 25:2s, (suppl; abstr 3)
4- Escudier B, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma.
N Engl J Med. 2007;356:125-34. Erratum in: N Engl J Med. 2007 Jul 12;357(2):203.
5- Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma.Hudes G, Global ARCC Trial.. N Engl J Med. 2007;356: 2271-81.
6- Motzer RJ, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008;372: 449-56. Epub 2008 Jul 22.